11月4日，首药控股（北京）股份有限公司宣布，其完全自主研发的新一代的高效选择性RET酪氨酸激酶抑制剂SY-5007的I期临床研究 (NCT05278364) 结果发表在著名期刊《信号转导与靶向治疗》(Signal Transduction and Targeted Therapy)，该杂志影响因子高达40.8。

　　该I期研究由同济大学附属东方医院周彩存教授牵头，旨在评估SY-5007片剂在晚期RET阳性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，截止2023年11月30日，共在国内6个研究中心招募了122例患者，包括91例非小细胞肺癌 (NSCLC)、23例甲状腺髓样癌 (MTC)、7例甲状腺乳头状癌 (PTC) 和1例胃癌患者。患者接受了SY-5007 片剂20 mg每天一次 (QD)或20-200 mg每天两次 (BID) 的口服治疗。研究中位随访时间为8.28个月 (95% 置信区间 [CI] 6.57-8.51)，结果显示，SY-5007具有良好的药物吸收和耐受性，且未观察到剂量限制性毒性 (DLT) 事件。安全性方面，96.7%的患者经历了治疗相关不良事件 (TRAE)，其中57.4%的患者发生了 ≥ 3级TRAE。最常见的 ≥ 3级TRAE包括高血压 (22.1%)、腹泻 (16.4%)、高甘油三酯血症 (6.6%) 和中性粒细胞减少症 (6.6%)。疗效方面，SY-5007在不同类型的RET变异肿瘤患者中展现出显著抗肿瘤活性。在116例疗效可评估患者中，研究者评估的总体客观缓解率 (ORR) 为57.8% (95% CI 48.2-66.9%)，疾病控制率 (DCR) 为95.7% (95% CI 90.2-98.6%), 中位缓解持续时间 (mDoR) 为19.9个月 (95% CI 12.8-无法估计 [NE])，中位无进展生存期 (mPFS) 为21.1个月 (95% CI 13.8-NE)。

　　在该临床实验中，SY-5007对多种类型的RET变异肿瘤患者均表现出了强效的抗肿瘤活性。在64例RET融合阳性NSCLC患者中，ORR为64.1% (95% CI 51.1-75.7%)，DCR为96.9% (95% CI 89.2-99.6%)。在23例RET突变阳性MTC患者中，ORR为52.2% (95% CI 30.6-73.2%)，DCR为91.3% (95% CI 72.0-98.9%)。在7例RET融合阳性PTC患者中，ORR为42.9% (95% CI 9.9-81.6%)，DCR为100% (95% CI 59.0-100.0%)​。截止数据分析日，甲状腺癌患者的mDoR和mPFS均未达到

　　此外，SY-5007在基线存在颅内病灶的NSCLC患者中表现出显著的颅内疗效。在3例有颅内可测量病灶的患者中，SY-5007的颅内ORR为66.7% (95% CI 9.4-99.2%)，颅内DCR为100% (95% CI 29.2-100%)​。生物标志物分析显示， ctDNA中RET变异的快速清除与更快的肿瘤缓解和更好的生存预后相关。

　　从上述研究结果可以看出，SY-5007作为国内首个进入临床阶段，也是目前临床进展最快的国产选择性RET抑制剂之一，在RET阳性NSCLC、PTC、MTC等肿瘤患者中均展现了良好的耐受性和显著且持久的抗肿瘤疗效。目前，SY-5007在RET阳性NSCLC患者中的关键II期临床试验 (NCT05278364) 和Ⅲ期临床试验 (NCT06031558)均已完成全部受试者入组工作，后续注册路径清晰。未来SY-5007有望成为第一款实现商业化的国产选择性RET抑制剂，为我国RET阳性肿瘤患者带来更新更好的治疗选择。（逸文）